К лекарственным средствам)
Привыкание к лекарственным средствам может иметь фармакокинетическую и (или) фармакодинамическую природу. Основой фармакокинетических механизмов развития привыкания является снижение концентрации лекарственных средств в области чувствительных к ним рецепторов вследствие изменения при повторных введениях каких-либо параметров фармакокинетики (Фармакокинетика) препаратов, например их всасывания, распределения, снижения биодоступности за счет усиления биотрансформации, ускорения печеночного, почечного и других видов клиренса. Фармакокинетические механизмы имеют преимущественное значение в развитии привыкания к препаратам из группы производных барбитуровой кислоты, транквилизаторам бензодиазепинового ряда и некоторым другим лекарственным средствам. При фармакодинамическом типе привыкания к лекарственным средствам их в области соответствующих специфических рецепторов не изменяются, однако происходит снижение чувствительности органов и тканей к препаратам. Причинами такого рода адаптивной реакции организма на лекарства являются уменьшение плотности специфических рецепторов, снижение их чувствительности к лекарственным средствам и изменение процесса сопряжения функции рецепторов их внутриклеточных посредников и эффекторных молекулярных систем. Фармакодинамические механизмы характерны для привыкания к наркотическим анальгетикам, адреномиметикам, симпатомиметикам, адреноблокирующим средствам и др. Весьма часто развивается как в результате изменений их фармакокинетики, так и вследствие снижения чувствительности к ним организма. Привыкание сопровождается ослаблением различных эффектов лекарственных средств, включая их основные (фармакотерапевтические) и побочные эффекты.
При этом ослабление отдельных эффектов в процессе привыкания к одному и тому же препарату может иметь разную временную динамику и неодинаковую степень выраженности. Ослабление терапевтического действия лекарственных средств вследствие привыкания к ним (например, гипотензивного эффекта ганглиоблокаторов, симпатолитиков и адреноблокаторов при артериальной гипертензии болеутоляющего действия, анальгетиков при хроническом болевом синдроме, бронхорасширяющего эффекта β-адреномиметиков при бронхообструктивном синдроме и т.д.) в практическом отношении нежелательно. Вместе с тем снижение проявлений побочного действия лекарственных средств при привыкании (например, ослабление седативного эффекта карбамазепина, диспептических расстройств, вызываемых леводопой, головных болей и головокружения, вызываемых препаратами нитроглицерина, и т.д. позволяет достичь необходимого терапевтического эффекта при относительно менее выраженных осложнениях лекарственной терапии.
Привыкание к некоторым лекарственным средствам (наркотическим анальгетикам, барбитуратам, транквилизаторам бензодиазепинового ряда и др.) может сочетаться с формированием лекарственной зависимости (Лекарственная зависимость).
Одним из основных способов преодоления привыкания к лекарственным средствам является увеличение их доз по мере снижения эффективности препаратов. Кроме того, скорость и выраженность развития привыкания может быть снижена путем увеличения интервалов между введениями препаратов, ограничения продолжительности курсов лечения, чередования или одновременного назначения вызывающих привыкание лекарственных средств с другими препаратами, аналогичными по эффекту, но с иными механизмами действия, либо путем комбинированной фармакотерапии, основанной на различных принципах взаимодействия лекарственных средств (Взаимодействие лекарственных средств). В случае замены вызвавшего привыкание препарата другим необходимо учитывать возможность перекрестной толерантности к лекарственным средствам, близким друг к другу по химическому строению. Библиогр
.:
Аматуни В.Н. Свойства фармакологической толерантности, Усп. совр. биол., т. 100, № 3 (6), с. 383, 1985; Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б. и Моисеев В.С. Клиническая с международной номенклатурой лекарств, М., 1988.
1. Малая медицинская энциклопедия. - М.: Медицинская энциклопедия. 1991-96 гг. 2. Первая медицинская помощь. - М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. - М.: Советская энциклопедия. - 1982-1984 гг .
I Фармакодинамика (греч. pharmakon лекарство + dynamikos сильный) раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ. Влияние лекарственных веществ на функции органов и систем… … Медицинская энциклопедия
I Лекарственные средства химические соединения природного или синтетического происхождения и их сочетания, применяемые для лечения, предупреждения и диагностики заболеваний человека и животных. К лекарственным относят также препараты для… … Медицинская энциклопедия
ЗАВИСИМОСТЬ, ПСИХОЛОГИЧЕСКАЯ - Лекарственная зависимость, характеризующаяся довольно сильным влечением к определенным веществам. Этот термин обычно определяется через исключение, то есть он используется для обозначения видов лекарственной зависимости, при которых не происходит … Толковый словарь по психологии
Каковы причины возникновения зависимостей человека?
Слово «зависимость» означает несамостоятельность, невозможность достичь удовлетворения здоровыми способами.
Психологи выделяют следующие причины зависимости человека:
неполная семья;
занятость родителей, недостаток общения с ребенком;
отсутствие других детей в семье;
плохие отношения между родителями (непонимание, драки, скандалы, нарушение гендерных ролей);
излишняя родительская опека.
В результате у ребенка может развиться депрессия и как следствие, поиск доступных удовольствий, превращающихся в порочную зависимость. В отношении алкогольной зависимости также доказано влияние наследственности.
Типы зависимости человека многочисленны, их список расширяется с каждым этапом развития общества. Сегодня основными называют следующие:
Наркотическая. Необходимость приема наркотических веществ, вызывающих расстройство психики.
Алкогольная. Опасность ее в том, что человек выпивает сначала для поднятия настроения, за компанию. В результате перестает контролировать ситуацию и уже не может нормально существовать без алкоголя. Сегодня в нашей стране это основная зависимость человека.
Курение. Этот вид зависимости опасен тем, что имеет и физическую составляющую (никотин участвует в обмене веществ), и психическую (часто именно она не позволяет отказаться от привычки).
Лудомания. Азартные игры приобретают для человека огромное значение. Зависимость может привести к потере огромных сумм, долгам.
Интернет-зависимость. Болезненная необходимость постоянно находиться в сети.
Лекарственная. Возникает в результате длительного потребления медикаментозных препаратов. Со временем человек принимает их все в больших дозах.
Сексуальная. Беспорядочные половые связи приводят к тому, что секс становится основой существования.
Переедание. Люди, страдающие булимией, перестают контролировать приемы пищи. Зависимость приводит к психическим заболеваниям, расстройствам нервной системы.
Трудоголизм. Зарабатывание денег, карьерный рост становятся приоритетной задачей в жизни человека.
Каждое из нездоровых пристрастий приносит немало проблем и самому зависимому, и его близким. Часто решить эту проблему своими силами оказывается невозможным, однако решение все-таки есть.
Человек должен проявить силу духа и решимость покончить с пагубной зависимостью раз и навсегда. В большинстве случаев приходится прибегать к помощи специалистов. Основные зависимости человека устраняются традиционными методами:
психотерапия;
групповая терапия;
медикаментозная поддержка.
Безобидных зависимостей не существует.
Если у человека имеется какое-либо пристрастие – он лишен возможности проявить собственную волю, поэтому нужно понимать, что с любым видом зависимости нужно бороться.
Путь отказа от зависимостей долог и труден, он занимает не один год. Однако это единственный способ обрести свободу и истинное счастье, построить гармоничные отношения.
(синоним толерантность к лекарственным средствам)
ослабление эффектов лекарственных средств при их повторном применении. Быстрое привыкание к лекарствам (после 2-4 введений) обозначают термином «тахифилаксия».
Привыкание к лекарственным средствам может иметь фармакокинетическую и (или) фармакодинамическую природу. Основой фармакокинетических механизмов развития привыкания является снижение концентрации лекарственных средств в области чувствительных к ним рецепторов вследствие изменения при повторных введениях каких-либо параметров фармакокинетики (Фармакокинетика) препаратов, например их всасывания, распределения, снижения биодоступности за счет усиления биотрансформации, ускорения печеночного, почечного и других видов клиренса. Фармакокинетические механизмы имеют преимущественное значение в развитии привыкания к препаратам из группы производных барбитуровой кислоты, транквилизаторам бензодиазепинового ряда и некоторым другим лекарственным средствам. При фармакодинамическом типе привыкания к лекарственным средствам их концентрация в области соответствующих специфических рецепторов не изменяются, однако происходит снижение чувствительности органов и тканей к препаратам. Причинами такого рода адаптивной реакции организма на лекарства являются уменьшение плотности специфических рецепторов, снижение их чувствительности к лекарственным средствам и изменение процесса сопряжения функции рецепторов их внутриклеточных посредников и эффекторных молекулярных систем. Фармакодинамические механизмы характерны для привыкания к наркотическим анальгетикам, адреномиметикам, симпатомиметикам, адреноблокирующим средствам и др. Весьма часто привыкание к лекарственным средствам развивается как в результате изменений их фармакокинетики, так и вследствие снижения чувствительности к ним организма.
Привыкание сопровождается ослаблением различных эффектов лекарственных средств, включая их основные (фармакотерапевтические) и побочные эффекты. При этом ослабление отдельных эффектов в процессе привыкания к одному и тому же препарату может иметь разную временную динамику и неодинаковую степень выраженности. Ослабление терапевтического действия лекарственных средств вследствие привыкания к ним (например, гипотензивного эффекта ганглиоблокаторов, симпатолитиков и адреноблокаторов при артериальной гипертензии болеутоляющего действия, анальгетиков при хроническом болевом синдроме, бронхорасширяющего эффекта β-адреномиметиков при бронхообструктивном синдроме и т.д.) в практическом отношении нежелательно. Вместе с тем снижение проявлений побочного действия лекарственных средств при привыкании (например, ослабление седативного эффекта карбамазепина, диспептических расстройств, вызываемых леводопой, головных болей и головокружения, вызываемых препаратами нитроглицерина, и т.д. позволяет достичь необходимого терапевтического эффекта при относительно менее выраженных осложнениях лекарственной терапии.
Привыкание к некоторым лекарственным средствам (наркотическим анальгетикам, барбитуратам, транквилизаторам бензодиазепинового ряда и др.) может сочетаться с формированием лекарственной зависимости (Лекарственная зависимость).
Одним из основных способов преодоления привыкания к лекарственным средствам является увеличение их доз по мере снижения эффективности препаратов. Кроме того, скорость и выраженность развития привыкания может быть снижена путем увеличения интервалов между введениями препаратов, ограничения продолжительности курсов лечения, чередования или одновременного назначения вызывающих привыкание лекарственных средств с другими препаратами, аналогичными по эффекту, но с иными механизмами действия, либо путем комбинированной фармакотерапии, основанной на различных принципах взаимодействия лекарственных средств (Взаимодействие лекарственных средств). В случае замены вызвавшего привыкание препарата другим необходимо учитывать возможность перекрестной толерантности к лекарственным средствам, близким друг к другу по химическому строению.
Библиогр .: Аматуни В.Н. Свойства фармакологической толерантности, Усп. совр. биол., т. 100, № 3 (6), с. 383, 1985; Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б. и Моисеев В.С. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств, М., 1988.
habituation) П., или габитуация - это относительно устойчивое уменьшение реакции после непрерывной или (в большинстве случаев) многократной стимуляции, к-рая не сопровождается подкреплением. Для нек-рых исслед. П. яв-ся эмпирическим рез-том, тогда как для др. оно выступает в роли гипотетического конструкта, что определяется глубиной и характером его изучения. Утомление, реакция на лекарства и наркотики, адаптация и повреждение, хотя и вызывают снижение реакции, не охватываются этим термином и рассматриваются как совершенно самостоятельные явления. Однако и для обозначения родственных П. феноменов н др. контекстах используются др. термины. Ориентировочная реакция обнаруживает типичные характеристики феномена П. Когда чужой, неопознанный шум настораживает дикое животное, оно обычно прекращает любое свое занятие, замирает и с помощью органов чувств обследует окрестности в поисках источника этого шума, готовое в любую секунду убежать. Если больше ничего не случается и животное слышит только обычные шорохи, оно интерпретирует это как отсутствие опасности и скоро возобновляет прерванное занятие. Последующие аналогичные шумы, если они не имеют важных последствий для животного, будут вызывать похожие, но все более слабые и короткие реакции настороженности, возможно, до окончательного исчезновения к.-л. внешних признаков беспокойства. Эту базисную реакцию или ее рудименты можно наблюдать у большинства биолог. видов, вплоть до плоских червей, а нек-рые исследователи заявляют о существовании П. (габитуации) у кишечнополостных и даже простейших. Скорее всего, для объяснения такого сходства в рез-тах потребуется прибегнуть к разным механизмам. Второй пример, хотя и существенно отличается в нек-рых отношениях, по существу сходен в др. В рез-те повторяемого сильного охлаждения одного пальца происходит постепенное ослабление боли, связанной с холодом. Энвайроментальным физиологам это явление известно как специфическая габитуация, когда реакция ограничивается затронутым органом (в данном случае пальцем). Общая габитуация - это изменение физиолог. "установки", к-рое приводит к уменьшению реакции на повторяющийся стимул. Акклиматизация относится к функциональной компенсации, происходящей за неск. дней или недель в ответ на комплекс средовых факторов, как в случае сезонных или климатических изменений. Акклиматизирование относится к такого же рода приспособлению, но к к.-л. одному средовому условию, как в случае контролируемых экспериментов. Габитуация ориентировочной реакции - наиболее широко изученный вид П., представляет теорет. интерес, поскольку представляет собой самый примитивный тип научения: устойчивое изменение поведения в ответ на приобретаемый опыт. К важнейшим характеристикам П. относятся следующие: а) после достаточно длительного отсутствия стимуляции первонач. сильная, но теперь ослабленная реакция снова проявится в полную силу (спонтанное восстановление); б) чем чаще и регулярнее вызывающая реакцию стимуляция, тем быстрее происходит П.; в) чем сильнее стимуляция, тем медленнее П., хотя нек-рые околопороговые стимулы могут не вызывать П., а очень сильные стимулы могут вызывать оборонительные реакции, отличающиеся по своим свойствам от ориентировочных; г) добавочная стимуляция сверх той, к-рая полностью отменяет первоначальную реакцию (отрицательная габитуация), дополнительно продлевает габитуацию и задерживает спонтанное восстановление; д) привыкание может распространяться (генерализовываться) на др. сходные стимулы; е) предъявление др., обычно более сильного (а иногда и знач. более слабого) стимула, чем тот, к к-рому произошло П., может восстановить первоначальную реакцию (как в случае "дисгабитуации"). Было сделано неск. попыток пролить свет на природу нейронных механизмов, лежащих в основе краткосрочного П. Согласно модели синаптической депрессии, сенсорный вход активирует малые промежуточные (вставочные) нейроны в периферическом отделе ретикулярной формации. В свою очередь, они активируют те нейроны в центральной области ретикулярной формации, к-рые вызывают возбуждение в коре больших полушарий у высших млекопитающих. Однако необходимо сначала доказать, что синаптическая депрессия в принципе возможна, и для этой цели в качестве рабочей модели лучше использовать более примитивных животных. Морской заяц (Aplysia) имеет всего лишь неск. легко идентифицируемых ганглиев. Исслед. габитуации показывают, что повторяющаяся стимуляция отдельного сенсорного нейрона вызывает постепенное уменьшение амплитуды возбуждающих потенциалов в постсинаптической мембране. При этом в самой постсинаптической мембране никаких изменений не происходит. Ослабление постсинаптической реакции связано с прогрессивно уменьшающимся числом квантов нейромедиатора (ацетилхолина), высвобождаемых каждым последующим потенциалом действия в синаптическую щель. Предположительно что-то подобное синаптической депрессии, наблюдаемой на нейронной модели морского зайца, происходит и в ретикулярной формации высших животных. Е. Н. Соколов для объяснения П. предложил модель совпадения-несовпадения, осн. на предположении, что у высших млекопитающих раздражитель вызывает собственную нервную репрезентацию, к-рая носит относительно устойчивый характер (являясь по сути энграммой). Нервные следы последующих раздражителей сравниваются с энграммой раздражителя, вызвавшего первоначальную реакцию сосредоточения; если эти последующие раздражители соответствуют предшествующему раздражителю, возбуждения ретикулярной формации не происходит и наступает П. В эксперим. работах часто обнаруживается, что первая реакция на настораживающий стимул не яв-ся самой сильной; величина следующих неск. реакций может превышать величину первой, и только в последующих пробах сила реакции начинает уменьшаться. Кроме того, нередко оказывается, что угасшую реакцию можно восстановить, применяя др., обычно сильный стимул. Первонач. предполагалось, что эта дисгабитуация представляет собой просто снятие П., но теперь она рассматривается как совершенно иной процесс - процесс сенситизации, лежащий в основе увеличенного реагирования. Соответственно, кривая реагирования обычно носит сложный характер, обнаруживая вначале подъем, а затем спад. Ее форма обусловлена комбинированным действием сенситизации и П. П. начинает доминировать после неск. стимуляций, тогда как сенситизация сохраняется на постоянном уровне или уменьшается. Ряд данных указывает на существование нейронов, к-рые дают только реакцию П. и - по мнению нек-рых - обнаруживают заметную сенситизацию. См. также Аккомодация, Адаптация, Утомление А. Райэпелл
24/05/2016
Одной из весьма важных проблем фармакотерапии является привыкание организма к некоторым лекарствам. О причинах этого явления и путях борьбы с ним рассказывает Анатолий Соловьев, д-р мед. наук, профессор, зав. отделом экспериментальной терапии, руководитель Межведомственной лаборатории доклинического изучения лекарственных средств ГУ «Институт фармакологии и токсикологии НАМН Украины», дважды лауреат Государственной премии Украины
- Анатолий Иванович, как можно охарактеризовать явление привыкания к лекарственным средствам?
Я бы хотел в этой связи начать с явления толерантности к лекарствам, специфичного для Украины. В 1999 г. британский журнал Wellcome News опубликовал статью «After Chernobyl. The biological effects of ionizing radiation». В ней шла речь о том, что группа украинских исследователей под руководством вашего покорного слуги в сотрудничестве с учеными из университета Стратклайд в Глазго получили грант для изучения изменений чувствительности сосудов к вазоконстрикторным и вазодилататорным агентам под влиянием радиации. Эти исследования дали толчок к пониманию радиацинных ангио- и каналопатий.
Вообще, привыкание (или толерантность) к лекарственным средствам - частный случай общебиологического феномена адаптации организмов к внешним воздействиям, проявляющийся снижением эффективности при повторных воздействиях одного и того же лекарства на организм. Оно наблюдается у человека и животных, воспроизводится на изолированных органах и отдельных клетках.
У одноклеточных, в частности у микроорганизмов, явления «привыкания» проявляются развитием устойчивости к действию антибиотиков и других химиотерапевтических средств. Развивается это явление ко многим, но не ко всем лекарственным средствам и может касаться лишь определенных эффектов вещества. Так, например, фенобарбитал в случае длительного назначения при эпилепсии вначале вызывает сонливость, которая постепенно перестает проявляться, хотя противоэпилептический эффект препарата при этом существенно не изменяется.
Различают медленно и быстро развивающееся привыкание к лекарственным средствам.
- Каковы механизмы развития феномена медленного привыкания?
Медленное привыкание наблюдается при длительном применении слабительных, гипотензивных и анальгезирующих средств, алкоголя, барбитуратов, фенамина и ряда других веществ. В результате длительного применения таких веществ чувствительность организма к ним постепенно снижается, а прежней степени эффекты достигаются только при повышении дозы, что, вполне естественно, приводит к увеличению выраженности побочных эффектов.
Механизмы развития медленного привыкания к разным веществам не одинаковы. Например, привыкание может быть обусловлено постепенным уменьшением всасывания вещества из пищеварительного тракта (мышьяковистый ангидрид), повышением интенсивности выделения (морфин), увеличением скорости инактивации в печени (алкоголь, барбитураты). Ускорение инактивации при повторных применениях фенобарбитала, бутамида, бутадиона и ряда других препаратов обусловлено индукцией синтеза НАДФ-зависимых микросомальных ферментов, обеспечивающих биотрансформацию этих веществ в печени (т.н. микросомальное окисление).
В основе привыкания могут лежать также физиологические компенсаторные механизмы. Например, привыкание к гипотензивному действию клофелина, метилдофы или октадина развивается за счет уменьшения скорости кровотока и снижения фильтрации в почках, что приводит к задержке в организме натрия, хлоридов, воды и, вследствие этого, к гиперволемии и повышению сердечного выброса. В ряде случаев медленно развивающееся привыкание обусловлено снижением чувствительности клеток к веществу вследствие торможения синтеза рецепторов клетки, взаимодействующих с этим веществом, или ускорения его деградации. Такова природа привыкания к бета-адреномиметикам, длительно применяемым в качестве бронходилататоров при лечении, например, бронхиальной астмы.
- В чем причины быстро развивающегося привыкания?
Быстро развивающееся привыкание к лекарственным средствам, получившее название «тахифилаксия», также обусловлено различными причинами. Так, например, тахифилаксия к эфедрину возникает вследствие истощения запасов свободных форм медиатора норадреналина, высвобождаемого этим препаратом из окончаний аксонов симпатических постганглионарных нейронов. Снижение эффективности при повторном (через 8‒16 ч после первого приема) применении диакарба зависит от истощения щелочных резервов крови.
Наиболее эффективный способ преодоления привыкания - комбинированная лекарственная терапия, проводимая с учетом механизмов его развития
Причиной развития тахифилаксии может быть также изменение свойств соответствующих рецепторов. Так, например, при частых или длительных воздействиях ацетилхолина холинорецепторы скелетных мышц переходят в неактивную форму, и уже не могут взаимодействовать с ацетилхолином. Такое явление, называемое десенситизацией рецепторов, развивается при повторных воздействиях никотина, серотонина, катехоламинов, гистамина, окситоцина, вазопрессина и ангиотензина на соответствующие рецепторы мышечных или нервных клеток.
- Расскажите, пожалуйста, более подробно о явлении десенситизации рецепторов…
Здесь важно помнить, что рецепторы не только управляют физиологическими и биохимическими функциями, но и сами служат объектами регуляции. Эта регуляция осуществляется на уровне экспрессии их макромолекул, посредством образования ковалентных связей с другими молекулами, взаимодействия с регуляторными белками, перемещения рецептора (явление up-and-down-regulation). Регуляции подвержены как сенсорные, так и эффекторные белки. Регулирующие сигналы могут поступать от путей внутриклеточной сигнализации, активируемых при стимуляции самого рецептора (по механизму обратной связи), а также от других рецепторов (напрямую или опосредованно).
Десенситизация, называемая также рефрактерностью, играет важную роль в клинической практике: например, при длительном использовании β-адреностимуляторов для лечения бронхиальной астмы реакция на эти препараты снижается.
Гомологичная десенситизация касается только стимулированных рецепторов и специфична по отношению к лиганду. При гетерологичной десенситизации снижается реакция и на другие лиганды, рецепторы которых действуют через тот же путь внутриклеточной передачи сигнала. В первом случае отрицательная обратная связь обеспечивается воздействием на сам рецептор (фосфорилирование, протеолиз, снижение синтеза), во втором, помимо рецептора она может затрагивать и другие белки, участвующие во внутриклеточной передаче сигнала.
Напротив, если в течение продолжительного времени рецепторы не стимулируются, их чувствительность к агонистам возрастает (например, при продолжительном лечении β-адреноблокатором пропранололом повышается чувствительность β-адренорецепторов к β-адреностимуляторам). Чувствительность рецепторов значительно изменятся с возрастом и это следует учитывать при лечении пожилых пациентов.
- Чувствительность к лекарственным средствам определяется только индивидуальными различиями ?
Помимо индивидуальных различий в чувствительности к лекарственным средствам существуют заболевания, обусловленные нарушением функции тех или иных компонентов механизма внутриклеточной передачи сигнала от рецептора к эффектору. При выпадении функции высокоспециализированных рецепторов фенотипические проявления заболевания могут быть ограниченными (например, при тестикулярной феминизации, связанной с генетически обусловленным отсутствием или структурными дефектами андрогеновых рецепторов).
При нарушении более универсального механизма внутриклеточной передачи сигнала симптомы болезни разнообразнее, как, например, при миастении и некоторых формах инсулинорезистентного сахарного диабета, вызванных соответственно аутоиммунным нарушением функции N-холинорецепторов и рецепторов инсулина. Дефекты какого-либо компонента, участвующего в передаче сигнала от многих рецепторов, приводят к множественным эндокринным нарушениям.
